Laboratório de Modelagem Molecular e Planejamento de Fármacos

No Laboratório de Modelagem Molecular e Planejamento de Fármacos, combinamos abordagens experimentais e computacionais para o planejamento de fármacos, com foco especialmente doenças negligenciadas e emergentes. Nossas principais linhas de pesquisa são: descoberta e otimização de novas classes de inibidores enzimáticos como potenciais candidatos a fármacos; desenvolvimento de ferramentas computacionais para planejamento de fármacos; validação e caracterização de alvos terapêuticos.
Na área de planejamento de fármacos, nosso grupo tem trabalhado com alvos diversos, incluindo as enzimas cruzaína (alvo para a doença de Chagas), diidrofolato redutase de Mycobacterium tuberculosis (alvo para tuberculose) e SPRK2 (alvo para tratamento de câncer). Empregamos principalmente metodologias como docking, triagem virtual de bases de dados e simulações de dinâmica molecular, para orientar a descoberta e otimização de compostos bioativos.
Na caracterização de alvos terapêuticos, temos contribuído para a melhor compreensão da família multigênica de cruzipaínas. A partir de abordagens de bioinformática, contribuímos para a descrição e caracterização estrutural de quatro subtipos de cruzipaína, expressos ao longo do ciclo de vida do T. cruzi, descrevendo diferenças importantes nos resíduos do sítio ativo entre os quatro subtipos. Atualmente, temos conduzido estudos para compreender os papéis biológicos de cada subtipo de cruzipaína e sua relevância para o planejamento de medicamentos.
Nosso grupo também tem desenvolvido ferramentas computacionais para aprimorar o planejamento de medicamentos por abordagens baseadas na estrutura do alvo, incluindo as ferramentas nAPOLI e LUNA (https://github.com/keiserlab/LUNA), para análises estatísticas e construção de fingerprints de interações proteína-ligante, e PyAutoFEP, um pipeline automatizado para preparar os arquivos, executar cálculos de perturbação de energia livre (FEP) e analisar os resultados (https://github.com/lmmpf/PyAutoFEP).

Publicações de destaque:

1. Santos, L. H. et al. Unraveling Common Patterns and Differences among Cruzipains through Molecular Dynamics Simulations and Structural Analyses. ACS Omega 10, 19115-19128 (2025).
2. Santos, V. C. et al. Structure-based discovery of novel cruzain inhibitors with distinct trypanocidal activity profiles. Eur J Med Chem 257, 115498 (2023).
3. do Valle Moreira, T. et al. Screening the Pathogen Box to Discover and Characterize New Cruzain and TbrCatL Inhibitors. Pathogens 12, 251 (2023).
4. Santos, L. H. et al. Structure-Based Identification of Naphthoquinones and Derivatives as Novel Inhibitors of Main Protease M pro and Papain-like Protease PL pro of SARS-CoV-2. J Chem Inf Model (2022) doi:10.1021/acs.jcim.2c00693.
5. Santos, N. P. et al. Characterization of an Allosteric Pocket in Zika Virus NS2B-NS3 Protease. J Chem Inf Model 62, 945–957 (2022).
6. Santos, L. H. et al. Structure-Based Identification of Naphthoquinones and Derivatives as Novel Inhibitors of Main Protease M pro and Papain-like Protease PL pro of SARS-CoV-2. J Chem Inf Model 62, 6553–6573 (2022).
7. Fassio, A. V. et al. Prioritizing Virtual Screening with Interpretable Interaction Fingerprints. J Chem Inf Model 62, 4300–4318 (2022).
8. Santos, V. C. et al. The gene repertoire of the main cysteine protease of Trypanosoma cruzi, cruzipain, reveals four sub-types with distinct active sites. Sci Rep 11, 18231 (2021).
9. Carvalho Martins, L., Cino, E. & Ferreira, R. PyAutoFEP: An Automated Free Energy Perturbation Workflow for GROMACS Integrating Enhanced Sampling Methods. J Chem Theory Comput 17, 4262–4273 (2021).
10. Barbosa da Silva, E. et al. Structure-Based Optimization of Quinazolines as Cruzain and Tbr CATL Inhibitors. J Med Chem 64, 13054–13071 (2021).